财讯：揭秘：肥胖的猪为什么不会得糖尿病

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资料来源:健康代谢

cell metabolism杂志:丁醇酸通过独特的tgr5和fxr信号机制改善血糖稳定性。

猪胆酸( hcas )

在生活中，猪虽然胖，但不易患代谢性疾病，注意到对饮食诱导糖尿病有很强的抵抗力。 有兴趣的是，正如明代《本草纲目》中记载的那样，猪胆主要治疗消渴症(糖尿病症状)。 那么，猪得不了糖尿病和猪胆有关系吗？ 如果猪胆有助于抵抗糖尿病，现代医学会成为治疗人类糖尿病的药吗？ 那个物质的基础是什么？ 它是怎么起作用的？

有这些疑问，上海交通大学附属第六人民医院的贾伟教授团队深入探讨后发现，猪体内含量最高的胆汁酸——丁醇酸( hcas )能有效控制血糖平衡，具有治疗2型糖尿病的效果。 这种物质作用于肠道内分泌l细胞，激活g蛋白共轭胆汁酸受体5(tgr5 )信号，抑制法雷诺尔x受体( fxr )信号，提高胰高血糖素原基因( proglucagon )表达，胰高血糖素样肽-。 这项研究将于去年12月17日在美国《cell metabolism》杂志上在线发表，收录在该杂志《胰岛素发现100周年纪念》的特刊中。

丁醇酸( hcas )与异种的区别

不同生物种类的体内胆汁酸谱有很大差异，控制糖代谢的能力也因此而不同。 首先，比较了人、小鼠、猪3种空腹血糖水平和胆汁酸谱的构成。 结果表明，猪的血糖水平低于人和小鼠，而且3种胆汁酸光谱有显着差异。 猪胆汁酸中6α-羟基胆汁酸占猪血清总胆汁酸的76%，我们统称为丁醇酸类( hcas )，这些胆汁酸中有丁醇酸( hca )、丁二醇酸( hdca )，以及这两者的甘氨酸

猪胆酸( hcas )的变化与血糖的关系

假设猪胆酸hcas是控制血糖平衡的重要因素，如果降低猪的体内水平，猪的血糖水平会变化吗我们使用fxr受体激动剂gw4064抑制猪的胆汁酸合成，使hca水平下降约10%。 结果猪的血糖显著上升，血液中的glp-1水平显著下降。 gw4064干预模型对猪再灌注hca或hdca，猪血糖和glp-1水平再次恢复正常水平(图3 )。

glp-1是肠道内分泌细胞分泌的脑肠肽，具有刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃肠排出空、抑制食欲等作用。 glp-1受体激动剂是目前糖尿病治疗最受关注的药物。 我们猪模型的研究结果表明hcas可以比较有效地控制血糖，这种控制作用可能是通过促进glp-1分泌来实现的。

猪胆酸与其他哺乳动物血糖的关系

为了研究hcas对猪以外哺乳动物的血糖和glp-1是否有控制作用，还使用了两种糖尿病小鼠模型。 一种是db/db小鼠模型，属于瘦素受体缺陷型，以肥胖、瘦素抵抗、高血糖为特征另一种是高脂饮食合并低剂量链脲佐菌素诱导小鼠模型，具有肥胖、高血糖、胰岛素轻微损伤等特征。 两者都是研究典型2型糖尿病的小鼠模型。 我们给这两种模型分别两种丁醇酸、hca和hdca，共计四周。 结果表明(图4 )，hca或hdca参与后，糖尿病小鼠模型的糖耐量和胰岛素耐受量均显著提高，glp-1水平也比对照组显著上升。

另外，能够控制血糖值的胆汁酸牛磺结合型熊脱氧胆酸( tudca )也以文献中较多报道的为对象。 结果表明，tudca也同样显示出糖耐量和胰岛素耐受量的改善，显示出该作用与hcas类似的hca和hdca在控制空腹血糖和glp-1水平方面的作用明显优于tudca。

猪胆酸( hcas )和glp-1

在猪模型和糖尿病小鼠模型中，hcas注意到血糖和glp-1可以控制。 比较了6种hcas对stc-1和nci-h716两种肠细胞系分泌glp-1的影响，25um的hcas培养在1小时内显着促进glp-1分泌，24小时培养促进proglucagon的转录和glp-1的生成， 当hcas浓度达到50um时，proglucagon的转录和glp-1的分泌进一步提高。

为了探讨hcas诱导肠道内分泌细胞glp-1生成和分泌的机制，比较研究了hcas对胆汁酸受体tgr5和fxr及glp-1受体的效果。 研究表明，hcas对胆汁酸受体有独特的效果，具有启动膜受体tgr5、拮抗核受体fxr、提高glp-1水平的作用。 研究发现，通常的胆汁酸也在中低浓度( 25um以下)下有促进glp-1分泌的效果。 hcas的特殊性是剂量依赖性的glp-1的生成和分泌促进作用，即浓度达到50um时，通常胆汁酸的glp-1促进功能下降，hcas随着剂量的上升其效果持续增加直到达到药理作用水平。

这种差异的原因是hcas能使tgr5兴奋并拮抗fxr。 其他胆汁酸大多只作用于单一受体，或使tgr5和fxr兴奋，如果它们的浓度高，glp-1的分泌反而会受到抑制。 由于浓度窗太小，胆汁酸的成药价值不高，但hcas在这方面表现出特征。

最后，进一步分析了临床糖尿病样品中的hcas水平及相关指标，以发掘hcas在临床糖尿病治疗中的应用价值。 结果显示正常人、糖尿病前期、新发糖尿病患者血清中的hcas水平有逐渐下降的趋势。 hcas水平与餐后60min、120min的glp-1水平及0-120min glp-1分泌的曲线下面积具有显着的正相关，与空腹、餐后120min血糖、糖化血红蛋白水平具有显着的负相关

总结

本研究深入研究了少胆汁酸hcas在血糖控制中的作用，发现这种物质激活了肠道内分泌细胞膜受体tgr5和拮抗核受体fxr，促进了glp-1的生成和分泌。 这种胆汁酸类似于glp-1的分泌促进剂，成为糖尿病的潜在药物，也可以和其他降糖药并用。 像hcas这样的6α-羟基胆汁酸也是之后结构修饰的药物开发的基础。 另外，由于hcas代谢受肠道菌群控制，如何通过肠道菌群提高糖尿病患者hcas的水平也是我们未来研究和药物开发的关键。 我们已经申请了发明专利，开始开发这种治疗基于胆酸结构的代谢性疾病的新药产品。

时隔400多年，我们在代谢组学合并分子生物学研究中说明了《本草纲目》中收录的猪胆治疗消渴症的处方有临床价值和科学依据！ 古代中医药典籍对我们今天的医学研究依然具有重要的启发和借鉴作用，用现代化的研究手段系统地发掘和研究它们，是未来新药发现的大道。