“重磅！2018诺贝尔医学奖公布，揭秘人类彻底治愈癌症的治疗法！”

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癌症每年夺去数百万人的生命是人类最大的健康课题之一。 人类在克服癌症的途中，尝试了直接手术切除、化疗、放射线治疗等手段，但完全没有治愈的希望。 一百多年来，科学家们一直希望通过改善患者自身的生物免疫系统来防止癌症。

北京时间10月1日下午5点30分，诺贝尔生理医学奖评选结果公布——诺贝尔委员会将该奖授予美国免疫学家james p. allison和日本免疫学家本庶佑( tasuku honjo )，免疫检查点癌症
james p. allison出生于1948年8月，是美国免疫学家，美国科学院会员。 1973年在德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位。 年加入安德森癌症中心之前，詹姆斯在加利福尼亚大学伯克利分校、斯隆·凯特琳纪念癌症中心和霍华德·休斯医学研究所工作。 我现在是安德森癌症中心免疫学部长。 年获得了生命科学突破奖。 年获得拉斯克奖。 获得沃尔夫奖；年获得奥尔巴尼医学中心奖( albany medical centerprize )。

1996年，allison首次发现用抗体阻断t 细胞抑制分子( ctla-4 )可以增强免疫系统对肿瘤的免疫应答能力。 为此，他提出了通过阻断t 细胞抑制途径来增强免疫应答，达到抗肿瘤目的的大新概念。 这个概念为开发“免疫检查点抑制剂”(即阻断t 细胞抑制途径的药物)奠定了基础。 本人与bms合作开发了经fda批准(商品名 yervoy tm )的库( ipilimumab )用于转录性黑色素瘤的治疗。

tasuku honjo本庶佑于1942年1月27日出生于日本京都，日本免疫学家。 本科毕业于京都大学医学部。 那个父亲是医生。 1966 年大学毕业后，在京都大学附属医院作为实习生工作，第二年进入京都大学医学研究所生理系，1975 年获得京都大学医学博士学位。 学业后，在京都大学、东京大学医学部担任助手。 同时兼任卡内基研究所、美国国立卫生研究所客座研究员。 1979 年担任大坂大学医学部教授、1982年京都大学医学部教授、1984 年开始担任京都大学基因实验设施的负责人。 之后几十年，担任弘前大学教授、京大研究课长、医学系系主任等。 从2005年开始转行为京都大学教授。 现在是美国科学院外籍院士、日本学士院会员、京都大学高等研究院特别教授。

1992年，也就是埃里森发现ctla-4之前，来自日本的研究者本庶佑发现了PD-1 ( Programmedcelldeathprotein 1)分子，PD-1是T细胞表面的另一种特殊蛋白。 本庶佑在动物实验水平上证实，通过抑制pd-1，免疫细胞可以解除原本对癌细胞的抑制作用，全力对抗癌细胞。 2006 年，他的团队就“抗pd-1疗法”开始了临床试验，年首次发表了临床试验结果。 年，相关药物被开发出来，日本厚生劳动省批准适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗，年9月，胃癌也进入了适用范畴。

这种疗法被称为现在我们熟知的“免疫检查点疗法”( immune checkpoint therapy )，特别是彻底改变了癌症晚期患者的治疗结果。
免疫检查点疗法是通过重启和维持肿瘤免疫循环，恢复机体正常抗肿瘤免疫反应，控制和去除肿瘤的治疗方法。 包括单克隆抗体系统免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗、小分子抑制剂等。

免疫检查点疗法带来了彻底治愈癌症的曙光，观察癌症和管理癌症的模式也发生了根本变化。

近年来，基于艾莉森和本庶佑的研究，免疫检查点疗法的好消息不断。 美国fda批准发售以ctla-4为目标的第一种单克隆抗体药( ipilimumab )，治疗晚期黑色素瘤是肿瘤免疫疗法的临床“开始”。 年，顶尖学术杂志《科学》把肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破的第一位，正式确立了免疫疗法的“潜力”。 年，年，肿瘤免疫治疗被美国临床肿瘤学会评为年度主要进展。

现在，作为免疫疗法行业比较有效的癌种，说明了黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等。

——免疫检查点疗法的迅速发展过程:

根据文献资料，免疫检查点( immune checkpoint )一词是2006年的综述文章，是为了纪念他们介绍具有免疫抑制作用的细胞表面蛋白ctla-4而提出的( 49 )。 但是，现在学术界在记述pd-1/pd-l1时也使用免疫检查点这个词。 因此，本文中的免疫检查点也指ctla-4和pd-1/pd-l1。

ctla-4 :第一个免疫检查点抑制剂

6年前，由于晚期黑色素瘤治疗表现出色，ctla-4抑制剂ipilimumab (商品名yervoy )获得了fda的发售批准( 50 )。 这是人类历史上第一种免疫检查点抑制剂。 但是，在随后的研究中发现，ctla-4抑制剂只对20%左右的晚期黑色素瘤有效，在治疗其他肿瘤方面毒副作用严重。

ctla-4又称cd152，是由法国科学家pierre golstein团队克隆的( 51 )。 四年后，百时美施贵宝的peter linsley团队发现ctla-4的配体是cd80(52 )。 过了一会儿，芝加哥大学的jeffreya.bluestone团队发现，用抗体阻断ctla-4和配体的结合，可以显着增强免疫反应。 这个发现使他们提出ctla-4具有免疫抑制功能( 53 )。 之后， 加拿大tak mak和美国arlene sharpe团队分别发现，如果敲除小鼠的ctla-4基因，小鼠会发生严重的自身免疫性疾病，导致小鼠的迅速化( 一切都表明蓝牙团队的发现是正确的。

当时，加利福尼亚大学伯克利分校的癌症研究室主任allison迅速认识到这一发现在癌症治疗中的巨大价值。 1996年，他带领团队在动物实验中说明可以用ctla-4抗体增强免疫，治疗动物肿瘤( 56 )。 这个里程碑式的研究也刊登在顶级期刊《科学》上。 之后allison为了纪念斯隆·凯特琳癌中心继续进行这项研究。

年，ctla-4抗体最初的iii期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明ctla-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命( 57 )。 。 在此临床研究的基础上，年fda批准了第一批免疫检测点抑制剂的上市。

ctla-4抗体切断了免疫治疗的先机，但免疫治疗真正被广泛接受的是pd-1/pd-l1抗体的出现。

pd-1/pd-l1 :改写癌症治疗史的免疫检查点抑制剂

pd-1的发现比ctla-4稍晚，是1992年京都大学免疫学家tasuku honjo实验室发现的( 58 )。 但是在那之后很长一段时间里，honjo似乎不太重视这个小pd-1。 到1999年，他们击倒了小鼠的pd-1，发现小鼠出现了自身免疫疾病，认为pd-1可能具有免疫抑制的功能( 59 )。 这一年，在梅奥诊所工作的陈列平实验室首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞中克隆，鉴定了与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象相关的最初分子，该分子与t细胞上的未知受体结合，产生免疫抑制功能，

2000年，honjo实验室发现了pd-1配体，命名为pd-l1。 该pd-l1是一年前在陈列平实验室发现的b7-h1(61 )。 由此肿瘤的局部免疫反应抑制途径得以贯通，证明pd-1/pd-l1的结合在体内起着最重要的抑制作用。

2002年，陈列平实验室发现pd-l1蛋白大量表达于多种肿瘤(肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤)，除巨噬细胞外几乎不表达正常组织，而且b7-h1蛋白的表达由γ-干扰素诱导 另外，pd-l1在肿瘤中的表达促进T细胞凋亡，帮助pd-l1蛋白大量表达的肿瘤生长。 实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断pd-l1和pd-1的结合，初步说明了阻断两者的结合可以用于解除局部免疫抑制。 这项研究建立了单抗阻断pd-1/pd-l1途径，为解除免疫抑制治疗肿瘤奠定了基础。

8年后，从2006年世界第一次pd-1抗体临床治疗试验开始，百时美施贵宝( bristol-myers squibb，bms )的oppo (当时被称为bms-936558

年，梅尔萨东的pd-1抗体keytruda(64 )和bms的pd-1抗体oppo(65 )相继得到fda的发售批准。 到现在为止，pd-1抗体被认可用于9种适应症，几乎遍及全癌种。

罗氏的pd-l1抗体tecentriq也于年获得了fda的发售许可( 66岁)。 之后，辉瑞和默克的pd-l1抗体bavencio(67 )、阿斯利康pd-l1单抗imfinzi(68 )今年也获得了fda的发售许可。

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