【热门】利巴韦林被踢出诊疗方案，磷酸氯喹会成为首选吗？

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资料来源:药报社

本文由药报社综合，

最近，《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第一版)》在中华结核和呼吸杂志上发表。 方案制定者在湖北省救治一线员工，是以呼吸、重症、感染专业为主的具有丰富实践经验的专家。 抗病毒治疗药物中利巴韦林被删除，法拉伐单抗增加，罗非那韦/利托那韦下降到最低位。

军队诊疗方案参照国家卫生委员会和中医药管理局制定的新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第6版)和新型冠状病毒肺炎重症、危重型病例诊疗方案(试行第2版)，结合一线专家实践经验制定，其基本面与国家方案相同，一些概念、治疗措施等

方案制定者在湖北省救治一线员工，是以呼吸、重症、感染专业为主的具有丰富实践经验的专家。

抗病毒治疗药物中利巴韦林被删除，法拉伐单抗增加，罗非那韦/利托那韦下降到最低位。

军队诊疗方案提示在抗病毒治疗方面，目前只有少数抗病毒药物得到初步的临床验证。 药物中，推荐尝试吸入α干扰素雾化。 口服建议使用氯喹酸、法拉韦、阿比多尔或罗皮纳韦/利托纳韦。

根据方案，这四种口服抗病毒药几乎单独使用，但可以与α干扰素雾化吸入并用。

与国家卫健委第六版的诊疗方案相比，军队版的抗病毒方案确定不建议增加法马拉韦，除利巴韦林外，采用奥司他韦等神经酰胺酶抑制剂，通常冠状病毒不生产神经酰胺酶。

利巴韦林和罗哌维尔/利托那韦是核苷类的广域抗病毒药物，其代谢产物可以抑制病毒rna聚合酶和mrna鸟苷转移酶。

罗非那韦/立陶宛下降到最低位可能是因为1 .抗新型冠状病毒机制不明的罗非那韦/立陶宛是hiv (艾滋病病毒)感染药。 hiv是rna逆转录病毒，新型冠状病毒是正链rna病毒。 逆转录病毒含有逆转录酶，新型冠状病毒不含有逆转录酶。 逆转录是在病毒逆转录酶的作用下以rna为模板合成dna的过程。 (参照下图)

罗非那韦/立陶宛通过抑制hiv蛋白酶抗hiv病毒作用，对新型冠状病毒的作用机制尚不清楚。 2 .抗新型冠状病毒的治疗效果受到质疑的中华传染病杂志发表了《罗哌纳维特纳与阿维多治疗新型冠状病毒感染症的比较有效性研究》的回顾性研究。 第一个结论是，与只接受重组人干扰素α2b喷雾治疗的情况相比，罗哌维尔/利特纳没有改善症状、缩短呼吸道标本病毒核酸的阴性化时间的作用，其比较有效性还没有在临床研究中得到确认

利巴韦林注射剂还没有得到美国欧盟等国家的批准

国内外利巴韦林的批准情况明确，国内剂型多样，适应症广，国外剂型少，适应症窄，国内广泛应用的利巴韦林注射剂在美国欧盟等国家尚未批准。

美国食品药品监督管理局( fda )只批准胶囊、溶解液剂、药片3种剂型，用于代偿性慢性丙型肝炎( hcv )的3种口服剂型和呼吸道合胞病毒( rsv )感染婴幼儿重度下呼吸道感染的雾化吸入剂型(粉剂)

值得一提的是，fda至今尚未批准利巴韦林注射剂，从20世纪80年代末开始，为了治疗有生命威胁的病毒感染患者，抗病毒药物的治疗非常必要，临床医生根据联邦法规第312.36条申请研究新药( eind )

fda的抗病毒产品部( davp )根据情况批准同情采用。 从1997年2月到2008年12月利巴韦林注射剂有608个eind申请。 美国eind的结果表明，腺病毒、副流感、rsv重症感染患者中利巴韦林注射剂的前瞻性对照试验已经存在，但由于该fda不认可注射剂型，因此对采用利巴韦林注射剂的潜在利益得到了确认。

欧洲药监局( ema )批准了含有利巴韦林胶囊、利巴韦林溶液、利巴韦林薄膜包衣片3种口服制剂的新闻。 年9月24日，欧盟人在药品委员会( chmp )修改了利巴韦林的适应症: (1)与干扰素联合治疗丙型肝炎( hcv )感染的成人患者(2)与干扰素联合治疗无肝功能衰竭代偿hcv感染的儿科首次治疗患者， 。

我国17种批准的制剂中只有利巴韦林注射液、注射用利巴韦林药片、利巴韦林胶囊5种制剂证书有儿童使用量，国外各制剂证书有儿童使用量。 我国11种批准的剂型中，除溶解液剂、片剂、胶囊3种剂型外，其他8种剂型国外还没有批准。

实际上，关于利巴韦林的引进，国家卫健委的诊疗方案也进行了调整，第6版的诊疗方案中虽然有利巴韦林，但建议与干扰素、罗非那韦/利特纳并用。 第五版诊疗方案加入该药不久，国家卫生委员会也通知说要考虑大量利巴韦林的安全性，调整其使用量。

随着疫情对策的持续，临床上可利用的抗病毒药的数量大幅增加。 另外，潜在比较有效的药物临床验证事业也没有停止。

据中国临床试验注册中心统计，截至3月1日上午9点50分，相关临床试验项目达到303项。 这个数字比2月27日又增加了约30个。

目前临床试用的药物都是抗其他病毒或抗疟疾药，利巴韦林广泛应用于sars患者，但未能取得正确有效的结果。 之所以推荐法皮拉韦(部分冠状病毒产血凝酶)、磷酸氯喹，是因为有临床的初步试验证据。 期待瑞德西韦，还需要等待临床试验的暴露。 所有药物都必须用随机对照试验进一步证实，显示无效，有明显副作用时，应考虑在新版指南中及时修订。

氯喹磷酸能成为优先药吗？

利巴韦林被淘汰，罗非那韦/立陶宛垫底，瑞德西韦是新冠病毒药的临床研究，入团者不能满足申诉，蜂拥而至的许多临床研究夺走了瑞德西韦临床试验的大量患者资源。 也有人呼吁应该优先更有希望的研究项目。

另外，对于在市场上强烈摩擦瑞德西韦的上市企业，现在的逮捕接连不断。 3月1日晚，沪深交易所对集团化瑞德西魏热点物产大、博瑞医药(维权)和海南海药(维权)三家企业进行了批评和处罚。 另外，3家企业董事也被一并通报了批评。

冷水下降，3月2日，博瑞医药下跌近15%，市值超过37亿元，海南海药下跌幅度超过3%，物产连续10天下跌时，才保持上涨，涨幅近3%。

相比之下，磷酸氯喹的临床试验数据比较丰富，抗新型冠状病毒机制比较确定。 一是抑制新型冠状病毒与人体细胞ace2结合，阻止病毒入侵人体细胞。 二是抑制干扰素和白细胞介素-6的产生，对病毒感染相关的炎症和免疫激活有特别的意义。 迄今为止，临床试验结果初步表明磷酸氯喹对新型冠状病毒感染有良好的临床疗效。 绿原酸最严重的问题是致命的副作用。 一是磷酸氯喹可以引起心脏突然停止。 二是长时间服用或大量服用氯喹会引起不可逆的视网膜病变。 据报道，延迟型视网膜病发生在患者停止治疗几年后。 氯喹磷酸的不良反应与剂量有关。

最近，随着磷酸氯喹临床试验数据的进一步丰富，为了确保该药在临床采用中更安全有效，国家卫生委员会调整了磷酸氯喹治疗新型冠状肺炎的用法用量。

国家卫生委员会除了18岁到65岁的成人等规定外，还对怀孕女性患者、慢性心脏病患者等禁忌症和相对禁忌症规定了9种情况。

另外，用磷霉素治疗新型冠状肺炎患者时，给药前心电图检查正常，提示有必要禁止和采用喹诺酮类、大环内酯类抗生素、其他可能导致qt期限延长的药物。 保证患者体内电解质水平(钾、钠、氯)和血糖、肝肾功能正常，观察与其他药物的相互作用。 国家卫生委员会建议包括磷酸氯喹在内的三种以上抗病毒药物，密切注意服用不应用药物后的副作用，出现无法忍受的毒副作用时，必须停止采用。 要按照相关规定，做好不良反应的监测和报告。

但幸运的是，现在疫情的控制不断改善。 在3月2日举行的中国国务院联防联控机构新闻发布会上，中国国家卫生健康委员会信息发言人、推进司副司长米锋说，武汉疫情迅速上升情况得到控制，湖北以外省份的疫情积极好转。

3月1日，除湖北省外，全国其他省新增确诊病例6例，新增疑似病例61例，无新死亡病例，重症病例减少20例。 全国新确诊的病例数和新怀疑的病例数，在最近两周整体呈减少趋势。 新出院的病例数显示出持续的变动上升，近年来有3000例上下变动。

据米锋报道，以上消息显示，武汉疫情迅速上升情况得到控制，湖北除武汉外，局部暴发情况也得到控制，湖北以外省份的疫情状况积极好。 下一步是统筹推进疫情防控和经济社会快速发展，紧紧围绕社区防控和医疗救治两个重点，从全面防控向集团专业结合、精准防控的转变。

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