财讯：学霸和学渣的大脑，有什么不同？

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翻译|姜海纶

神经科学家们一直认为学习时大脑只会增强神经元之间的突触结合。 但是近年来，新的研究表明神经元之间突触结合的增强并不完全解释大脑在学习过程中的变化。 令人吃惊的是，我们在学习和记忆的时候，神经元轴突上的“绝缘层”的厚度会发生变化。 这种厚度的变化可以调节神经信号的传播，大脑不同区域的神经元可以在电活动上实现同步。 这在我们的学习和记忆过程中起着重要的作用。

人脑是如何执行学习任务的？ 这方面的研究可以追溯到伊万·巴甫洛夫( ivan pavlov )的经典反射实验。 在这个实验中，他发现狗一听到铃声，就会流口水。 1949年，加拿大心理学家唐纳德·赫布( donald hebb )利用巴甫洛夫的“联想学习法则”( associative learning rule )解释了脑细胞获得新知识的机制。 赫布提出，如果两个神经元一起被激活，同时产生信号，它们之间的突触结合会更强。 如果发生这种情况，证明大脑在学习。 这个观点引出了被广泛接受的理论:一起放电的神经元通过突触相连。

这个理论更详细地描述了学习过程中突触在分子水平上的变化，同时得到了很多证据的支持。 但是，并不是所有的奖项和惩罚都记得。 事实上，大部分经验都被忘记了。 突触可以一起被激活，但也可能没有联系。 我们的大脑能否保存记忆取决于很多因素，包括对某种经验的感情反应。 这是全新的体验吗？ 这次的经验是什么时候、在哪里发生的……然后，睡觉的时候，我们的大脑会加工解决这些想法和心情。 到目前为止，我们集中精力研究神经突触。 对于大脑学习和记忆机制，我们也有一点粗略的理解。

事实表明，光增强神经突触不能产生记忆。 为了形成一致的记忆，整个大脑需要很多变化。 无论是想起昨天晚饭时和客人的对话，还是骑自行车等后天技能，大脑很多不同地区的数百万神经元都需要发生神经活动，形成包括感情、画面、声音、气味、事件经过、其他体验在内的一贯记忆。

由于学习过程涉及生活体验的很多因素，因此在这个过程中除了突触变化以外肯定还涉及很多细胞活动。 这种认知让科学家也探索新的方法，让大脑理解神经信号是如何在脑内传达、解决、记忆、让大脑完成学习过程的。 在过去十年里，神经科学家注意到人脑表层的灰质不是参与永久记忆形成的唯一领域。 研究表明大脑皮质下的区域也在学习中起着重要的作用。 这几年，我的研究小组和其他研究者通过一系列研究揭示了相关的过程。 这些研究有助于发现治疗精神障碍和发育障碍的新做法，但这两个健康问题经常与学习障碍有关。

如果突触的增强不足以证明大脑学习时的变化，学习新东西时大脑会发生什么呢？ 现在研究者可以利用磁共振成像( mri )注意大脑的结构。 仔细检查磁共振图像的结果，开始观察到音乐家的听觉皮质比别人厚等，具有特定高度技能的人和普通人的大脑结构有差异。 与此相对，在研究者最初的推测中，大脑结构上的微小差异适合单簧管演奏者和钢琴家学习音乐技能，但在之后的研究中证实了学习过程改变了大脑结构。

能够改变脑组织的学习类型不限于演奏乐器等轻微重复的动作训练。 瑞士洛桑大学的神经科学家波格丹德拉根基( bogdan draganski )和同事证实，如果医学生在考试前努力复习，他们大脑的灰质体积会增加。 脑内很多细胞的变化会增加灰质的体积，例如形成新的神经元和胶质细胞(非神经元细胞)。 另外，灰质中的血管变化、轴突和树突的生长和萎缩也有可能使灰质的体积发生变化。

值得注意的是，在学习过程中，大脑生理结构的变化速度可能比预想的要快。 以色列特拉维夫大学的阿尼法萨夫( yaniv assaf )和同事说，在玩电脑游戏的时候，新玩家绕跑道跑16圈，大脑海马区就会发生变化。 在游戏中，玩家经常使用导航功能，但该功能与空之间的学习能力有非常密切的关系。 这是因为空之间学习相关的海马区域发生了变化是合理的。 但是，阿萨夫和其他研究者，特别是英国牛津大学的海德·约翰逊堡( heidi johansen-berg )惊讶地发现，没有神经元和突触的区域，例如大脑白质等意想不到的大脑区域也在变化。

白质的变化

因为人类的意识来自大脑皮质，这个研究者想在大脑的灰质中发现学习引起的变化。 大脑皮质下有数十亿个密集堆积的轴突束(神经纤维)，把灰质中的神经元连接到神经路径上。

因为轴突上复盖着髓磷脂(脂质)，这些轴突束是白色的，这个大脑的这个部位也被称为白质( white matter )。 髓鞘脂有绝缘作用，电信号在轴突中的传递速度可以提高50~100倍。 白质损伤引起的相关疾病是重要的研究行业，但直到最近科学家发现艾米琳可能有助于新闻的解决和学习，这个行业受到了足够的关注。

在过去的十年里，许多科学家通过脑图像技术寻找大脑白质的差异，研究了在阅读和计算方面非常强大的人等具有高度技能的专家的大脑。 结果表明，不仅专业杂技演员和高尔夫职业选手的大脑白质和业馀爱好者，智商不同的人的大脑白质也有差异。 如果报纸的解决和学习只来自灰质中神经元之间突触结合的增强，为什么学习会影响大脑皮质下的轴突束？

我们的研究也许能提供一点线索。 我的实验室在细胞层面研究突触和大脑区域在学习过程中是如何变化的。 现在，治疗神经疾病和精神障碍的药物大多通过改变神经突触间的新闻传播来发挥作用，但医学界需要考虑神经突触以外的变化，因此强烈要求更有效的药物。 如果只关注突触间的信号传导，可能找不到更有效的治疗痴呆症、抑郁症、精神分裂症、外伤后压力障碍( ptsd )的方法。

20世纪90年代初，我还在美国国立卫生研究所( nih )时，就开始探索神经胶质细胞可以感知神经网络中传输的信号，影响信号传输效率的可能性。 之后的实验证据表明，所有类型的神经胶质细胞在对神经活动作出反应的同时，都可以改变脑内神经信号的传播。 其中最惊人的发现之一是与艾米琳有关。

艾米琳绝缘层其实是细胞膜制成的，像胶带一样缠绕在轴突上。 在大脑和脊髓中，章鱼状胶质细胞(少突胶质细胞)有包裹神经元的作用。 在四肢和躯干上，香肠状的小胶质细胞(施旺细胞)也起着同样的作用。 大量的少突胶质细胞抓住轴突，在轴突上逐步包裹髓磷脂层。 级与级之间有1微米左右的间隙，该部分的轴突露出，产生电脉冲的离子通道集中在这样的区域。 这些间隙被称为郎飞结( node of ranvier )，像中继器一样使神经元产生的冲动沿着轴突逐个节点传播。 神经脉冲的传播速度随着包轴索的髓磷脂层的数量增加而增加。 因为髓磷脂层可以更有效地防止电压损失。 另外，相邻的两个米艾琳更近，医生飞得更密的话，就能更快地产生电脉冲。 这是因为，在这种情况下，可以用更少的时间改变细胞膜内外的电压，开放离子通道，产生电脉冲。

绝缘层损伤后，多发性硬化症和吉兰·巴雷特综合征( guillain-barré syndrome )等髓磷脂损伤的疾病会引起严重的障碍，因此神经脉冲不能传播。 但是，神经冲动可以改变艾米琳的看法，直到最近才被广泛接受。 即使髓磷脂的结构真的发生了变化，这怎么改善行动和学习呢？ 这个问题的答案很明显。 想想复印件开头说的话。 一起放电的神经元是用突触连接的。 也就是说，在很多复杂的新闻网络和运输网络中，到达“中转站”的时间很重要。

那么，如何正确配置大脑各环节的信号传输速度，使神经脉冲在适当的时机到达特定的位置呢？ 已知在一个轴突中电信号以较慢的速度向前方传播，在另一个轴突中电信号以赛车那样的速度迅速传输。 除非优化输入神经信号的传播时间以抵消两条轴突的长度差异和神经脉冲沿着轴突传播时的速度差异，否则两条轴突的信号不太容易，到达成为某个“中继站”的神经元。

髓磷脂是加速神经脉冲传播的比较有效的手段，因此轴突髓鞘化促进神经网络中新闻的传递。 如果少突胶质细胞感知神经信号，响应流经神经回路的信号，来自轴突的反馈新闻可以调节髓鞘的形成，改变髓鞘控制神经脉冲传播速度的方法。 但是，少突胶质细胞如何检测沿着轴突传播的神经脉冲呢？

艾米琳变薄了

在过去的20年里，我们和其他研究者成功地鉴定了多种神经递质和其他信号转导分子。 这些将轴突中存在的神经活动传递给神经胶质细胞，促进髓鞘的形成。 根据我们的实验，神经元放电时，突触会释放神经递质，轴突的其他部分也释放神经递质。 章鱼状少突胶质细胞的“触手”通过寻找轴突传递神经信号时释放的神经传递物质，检测轴突的露出部分。 如果少突胶质细胞的“触手”接触放电中的轴突，就会形成“焊点”，轴突和少突胶质细胞之间可以进行通信。 少突胶质细胞开始在“焊接点”的位置形成包裹轴突的髓鞘。

在实验室的培养皿中，我们为少突胶质细胞提供了两种选择。 一个是有电活动的髓鞘的轴突，另一个是由肉毒毒素解决，抑制神经递质释放的轴突，结果，少突胶质细胞通常选择前者。 在八次选择中，只选择一次后者。 因此，随着学会用钢琴演奏《献给爱丽丝》( für elise )，艾米琳要么包裹裸体轴突，要么因为神经电路反复被激活，现有髓鞘的体积增加，神经网络中的新闻流动加快 如果有新的髓鞘形成，在mri图像上可以看到大脑部分区域的白质发生变化。

最近，一个研究小组证实，动作电位(沿轴突传播的神经脉冲)促进了髓鞘在轴突露出区域的形成。 年，美国斯坦福大学米歇尔·蒙埃的研究小组说，光遗传学刺激(用激光激活神经元)促进小鼠脑内髓鞘的形成。 同年，英国伦敦大学学院威廉·理查森的研究小组证实，如果阻止小鼠大脑中新髓磷脂的形成，当小鼠学习如何跑步时效率会下降。 英国爱丁堡大学的大卫·里昂( david lyons )和美国科罗拉多大学丹佛分校贴布的露丝·阿佩尔( bruce appel )的研究小组也关注着使用共焦显微镜生存的斑马鱼内髓磷脂的形成过程。 他们发现，当轴突抑制含有神经递质的囊肿释放时，最外面的几层髓鞘经常脱落，少突胶质细胞也停止髓鞘的形成。

最近，在加藤大辅( daisuke kato )和其他日本科学家的合作下，艾米琳通过什么样的机制使轴突上的多种电信号到达运动皮质(控制运动的大脑领域)，促进大脑的学习变得清楚了。 研究表明，通过基因改造，小鼠天生髓鞘不足，然后给这些小鼠拉杠杆获得报酬。 我们发现学习这项任务能促进小鼠运动皮质中髓鞘的形成。

用电极记录小鼠大脑的神经脉冲后，发现在小鼠的运动皮质中，如果髓鞘的形成受到阻碍，不同轴突上的动作电位很难同时传播到“中继位点”。 然后，我们利用光遗传学技术在适当的时机激活小鼠的神经元，增强神经脉冲的时间同步性。 这种情况下，即使髓鞘的形成有障碍，老鼠也熟练地完成了学习任务。 这种侵入性低的脑刺激技术可能能比较有效地治疗髓鞘损伤引起的神经和心理疾病。

尽管取得了这些进展，但并不是说促进轴突髓鞘的形成就能使动物完成新的学习任务。 这是因为，如果只以更快的速度传递神经脉冲，就不能保证它们同时到达神经网络的重要的“网站”，需要减慢早日到达“中继网站”的神经脉冲的速度的方法。

我们必须用可控的方法加厚或减薄轴突上已经形成的髓磷脂，以加速或减慢信号的传播。 在我们的研究以前，除了疾病引起的髓鞘变薄以外，还没有提出减薄髓鞘，减慢神经脉冲的传播速度的方法。 我们最新的研究表明，另一个神经胶质细胞与髓鞘的变化密切相关。

名为星形胶质细胞( astrocyte )的神经胶质细胞可以围绕医生的飞结。 星形胶质细胞有很多功能，但大部分神经科学家几乎都忽略了，所以无法通过电脉冲与其他细胞进行交流。 惊人的是，过去十年的研究表明，在学习过程中，两个神经元之间突触附近的星形胶质细胞可以通过释放或吸收神经递质来调节突触上的信号转导。 但是直到最近，研究艾米琳的生物学家都没有观察到这种独特的星形胶质细胞。

这些医生飞越周围的星形胶质细胞( perinodal astrocyte )，是如何使髓鞘变薄的呢？ 就像重新设计衣服一样，这些细胞可以切开“缝合线”。 髓鞘通过郎飞结侧面的“螺旋结”，粘在轴突上。 在电子显微镜中，轴突和髓鞘之间的“螺旋接合”就像缝合线，每个“缝合线”都是由三个细胞粘附分子组成的复合体。 我们分析了这些“缝合线”的分子组成，作为一个分子的神经调节素155(neurofascin 155 )具有可以用凝血酶( thrombin )切断的部位，由于该蛋白的存在，髓磷脂有可能变薄

凝血酶由神经细胞产生，通过血管系统进入大脑。 随着髓磷脂脱离轴突，郎飞结节部露出的轴突增多。 附着在轴突上的外层髓磷脂与星形胶质细胞相邻，当髓磷脂脱离轴突时，外层的髓磷脂被少突胶质细胞吸收，髓鞘变薄。 无论是扩大医生的飞结间隙还是减薄髓鞘，都可以减慢神经脉冲的传播速度。

我们的研究表明，郎飞结周围的星形胶质细胞释放凝血酶抑制剂，可以控制凝血酶对复合体(髓磷脂与轴突连接)的剪切。 在转基因小鼠中，发现当星形胶质细胞释放的血栓抑制剂减少时，在电子显微镜下小鼠神经元上的髓鞘层变薄，同时朗飞接合部的间隙也增大。 用电信号放大器测量神经脉冲的传播速度，结果显示，如果像这样减薄髓鞘的厚度，视神经中的神经脉冲的传播速度就会慢约15%，小鼠的视力也下降了。 但是，注射用于治疗血管疾病的凝血酶抑制剂后，小鼠的这些变化发生逆转。

我们的实验支持新的思路:髓磷脂厚度的变化代表着新形式的神经可塑性，可以通过增加和减少髓磷脂来控制神经活动。 新增加的髓鞘层不像胶带那样缠绕轴突，而是结合在少突胶质细胞的内侧——这种膜在髓鞘下，像蛇一样缠绕轴突。 另外，星形胶质细胞控制凝血酶对外层髓磷脂的剥离。 髓鞘的厚度不是固定的，而是在动态平衡中。 靠近轴突的内层变厚，外层在星形胶质细胞的控制下剥离。

脑电图同步

调整动作电位的传播时间，使神经元同步放电，使神经脉冲在最佳时机到达“中继站点”，对增强突触连接很重要。 但是，除此之外，髓磷脂的可塑性可以以不同的形式控制神经回路的功能和学习过程，调节脑波的振动频率。 脑内的神经活动不是由感觉输入信号引起的，大部分是大脑自发发生的有意识和无意识的神经活动。 这种自发产生的神经活动产生多个振荡频率的脑波，传递脑内。 为了使车的发动机产生不同频率的振动，车的其他部件也以一定的共振频率振动。

现在，这些脑波或者振动波被认为是遥远的神经元相连，神经信号的协调和传播的重要机制。 例如，脑电图可以协调额叶皮质(负责提供环境新闻)和海马区(负责编码空间新闻)的神经活动。 这样的相关机制可以让一个身体迅速识别工作中熟悉的脸，但如果换个地方，这个身体可能会像工作中一样无法迅速识别同事。

更重要的是，通过识别不同频率的脑波，可以识别大脑所处的不同睡眠阶段(对于长时间存储很重要)。 。 我们在睡眠中，白天的经验在大脑中再生。 这些经验与其他记忆和感情的联系决定了大脑将它们标记为有用或无效，是保存还是删除。 适当频率的脑波对记忆的强化很重要，神经脉冲的传播速度是脑波同步的重要环节。

为了使两个摇晃的孩子必须正确计算腿的运动时间，使跷跷板上下运动，脑电图在两个神经元群之间在时间上也正确合作，只有这样，两个分开的神经元群才能在振动频率下同步。 髓磷脂的可塑性对脑电图的同步非常重要。 因为神经脉冲必须以适当的速度传输到两个大脑区域以维持相同的振荡频率。

该模型模拟了波浪传递的物理原理。 年，在加拿大多伦多大学保罗·弗兰克兰的实验室，帕特里克·斯特曼( patrick steadman )和同事进行的研究也为上述结论提供了有力的实验证据。 他们的受试者是基因改造的小鼠，这些小鼠的髓鞘形成过程受到抑制。 实验表明，小鼠在危险环境中是否感到恐惧或是否记忆安全位置取决于新髓磷脂的形成。

弗兰克和同事还发现，在这个学习任务中，小鼠睡眠时海马区和额叶皮质的脑电图频率是同步的。 抑制新髓磷脂的形成会减弱两个脑区域的连接，损害小鼠的记忆。 这种情况经常发生在经历外伤，无法将恐惧与适当的环境联系起来的人身上。

在学习和完成许多复杂任务的过程中，在不同的大脑区域，很多神经元协调工作，即使是巨大的神经网络也要求神经信号以最佳的速度传输。 神经信号是否以最佳速度传递，髓鞘很重要。 但是，年龄大的话大脑皮质开始失去髓磷脂，也是老年人认识能力下降和难以学习新东西的原因之一。

如果在打长途电话的时候信号传输延迟，你的通信会紊乱吗？ 在大脑中，神经活动的迟缓也会给精神病患者带来认识困难和思考混乱。 在多种神经和精神疾病中，脑电图的振荡频率确实有差异。 例如老年痴呆症与大脑白质的变化有关。

控制髓鞘产生的药物可以为治疗这些疾病提供新的方法。 髓鞘形成受到各种形式的神经活动的影响，因此认识训练、神经反馈、物理疗法等各种做法可能有助于治疗与年龄相关的认识衰退和其他疾病。 最近，韩国尹丁海( jung-hae youn )和同事对老年人进行的研究表明，10周的记忆训练有助于提高记忆力。 根据训练前后的大脑影像，记忆训练使老年人大脑中与额叶相连的白质束更完善。

大脑是许多复杂的系统，这些新发现开始改变了对大脑机制的理解。 长期以来，髓质脂一直被认为是轴突的惰性绝缘层，现在已知该成分控制神经信号的传播速度，在人们的学习过程中起着重要的作用。 除了突触外，为了更全面地理解大脑学习时的变化，我们完全认识了突触的可塑性。

作者介绍:道格拉斯·菲尔茨是美国国立卫生研究院( nih )的高级研究员，首要研究神经系统的发育和可塑性。

本文的译者:姜海尼龙是中国医学科学院博士，研究方向是神经药理学。