【热门】中国首款阿尔茨海默症新药获批引质疑 核心研发回应

原标题:中国第一批老年痴呆症新药被批准，质疑核心开发者的应对措施

资料来源:财经杂志

“就像记忆被偷了一样，突然想不起来几分钟前的事了”。 这是老年痴呆症( ad )患者的疼痛。 家人就在身边，但我没认出来。

医药界也是疼痛，世界上缺乏治疗老年痴呆症的比较有效的药。

改善病情的药也极少，没有治疗老年痴呆症的新药已经发售了17年。 世界上有5000多万患者，中国患者占1000多万人。 因此，2019年11月2日，国家药品监督管理局宣布以甘露特钠胶囊(商品名“9期1”)的发售登记申请为条件批准后，新闻迅速更新了画面。

这种新药用于轻度到中度老年痴呆症，改善患者的认识功能。 11月4日，“老年痴呆症概念股”高涨，北京新药业( 00.sz )、青丰生化(维权) ( 002513.sz )上涨停止。

有患者家属王曦的老年痴呆症病友群很热闹，“出现了长时间潜水的群友”，王曦说“有救星”。

但是，医药界听说“9期1”被承认了，并不是都很兴奋，也有人在浇冷水。 疑问点包括，该药的iii期临床试验数据“不合常理”，使用的adas-cog尺度治疗效果的判定方法可能会被主观干预，生物标志物不确定等。

“九期一”ⅲ期临床第一位的研究者肖世富解释了上述疑问。 他分解为《财经》记者，世界上目前上市的一些治疗老年痴呆症的药物，在治疗轻中度老年痴呆症时采用的第一疗效指标是adas-cog尺度。 脑脊液检查是可行的，但大部分中国老人和家属拒绝进行脑脊液提取的检查，以老年斑显像为次要或支持性指标，在欧美是可行的，但国内尚未批准用于临床。 临床试验的现实状况不能像实验室想象的那样理想化。

肖世富表示，该药现在条件已经被批准，需要注意上市后的临床疗效和安全性。 “九期一”目前的研究结果显示，临床疗效肯定，但“不要夸大其疗效。 还不能说是神药”。

第一疗效指标的争论

“九期一”受到的最强烈的疑问是这种药的研究方法能否证实药的疗效。

该药是以海洋褐藻提取物为原料得到的低分子酸性低聚糖化合物。 由中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉担任标题，与中国海洋大学、上海药物研究所、上海绿谷制药有限企业(以下称“绿谷制药”)接力开发。

1199例受试者参加了“九期一”I、ii、iii期临床试验研究。 其中，ⅲ期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院主导组织的全国34家三甲医院开展，完成了818例受试者的服药注意。 整个临床试验由世界上最大的新药开发外包服务机构艾昆纬(原昆泰)管理。

ⅲ期临床试验患者随机分组，每天服用2次450毫克口服药物或安慰剂，36周。 受试者都是轻度到中度老年痴呆症。 结果表明，第一疗效指标识别功能改善明显。 认知功能量表( adas-cog )得分改善了2.54分( p 0.0001 )。

adas的全名是老年痴呆症评价尺度，分为adas-cog (识别部分)和adas-ncog (非识别部分)。 其中，adas-cog量表由12个项目组成，得分为0 -75分，程度从“无错误或无损伤”到“重大损害”。 一般来说，未治疗中度老年痴呆症患者的adas-cog总分变化为7分-10分/年，通常，未治疗的情况下，每6个月adas得分自然上升4分，但在该临床上一般来说，降低4分是抗痴呆药的有效标准，对照

“九期一”的研究指标单一而有争议。 其中有些质疑者认为生物标志物还没有确定。 美国食品药品管理局( fda )是早期老年痴呆症的药物开发指南，建议各种生物标志物的判断有可能为具有明确临床意义的药物提供支持证据。

但是，新药开发人员坦率地说，在老年痴呆症的药物开发中，生物标志物实际上从未被强制要求过。

美国、欧盟和中国对老年痴呆症的新药临床药理研究指导大体上可分为根据疾病的严重程度和迅速发展阶段来延缓或阻止对症疗法研究和疾病进展的研究，各种研究大致有相应的实验指导。 中国治疗老年痴呆症的新药临床研究指导也大致没有这个要求，不要求生物标志物检查。

目前世界上上市的几种治疗老年痴呆症的药物在治疗轻中度老年痴呆症时采用的第一疗效指标是adas-cog尺度。 “老年痴呆症的发病机制很多，在过去的临床药物试验研究中发现生物标志物作为疗效指标不太可靠。 部分临床试验结果表明，生物标志物有明显改善，但无临床效果。 ”。 肖世富说。

肖世富对《财经》记者反复表示，临床开发新药，最重要的是首先明确其疗效和安全性，即患者脑功能的改善，认识到功能的改善是最重要的，耐性和安全性良好，这是最重要的

根据fda的指南，目前对生物标志物在老年痴呆症中的作用还没有充分了解，不能提供对病程持续影响的证据。 fda建议申报者用预先指定的方法独立分解这些生物标志物的结果，但在将来的新药市场宣传应用中，也提到根据科学证据说明这些发现。

一位绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，该药的临床iii期考试相关论文已经送达专业医学期刊，在论文发表之前，目前关于临床的复印件越来越少发表。

肖世富说，欧美和中国的指导几乎相似，第一疗效指标有显著的疗效，必须达到。 次要疗效指标包括整体印象、社会生活功能、精神行为异常，在欧美至少有一个指标要达到显著的统计意义。 中国2007年的指导大体上，次要疗效指标最好达到一个，但次要指标不能呈现相反的变化趋势。

而且，病情比较轻的患者认为，adas-cog测定识别功能的变化不灵敏，而且病情比较轻的患者进展缓慢，可能需要3、5年才能注意到明显的变化。

另一个现实的问题是，测量生物标志物需要提取脑脊液，这需要进行腰穿刺提取，一般选择从腰2到骶骨1 (以腰34为主)的椎间穿刺。

肖世富说，中国老年人特别害怕腰椎穿刺，非常排斥，轻中度患者尤其如此。 临床上同意提取脑脊液的患者，病情严重，家属有最后的希望吗？ 发病年龄轻，或者是家庭第一劳动力，身体结实，我想做脑脊液检查。

检查脑脊液也导致临床研究价格的上涨。 耿美玉gv-971研究开发小组在药物筛选中发现比较有效的物质后，上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，这项研究花了22年30亿元。

你最好慎重一点

另一个争论点是，该药在24—36周内的有效性比较高，安慰剂组在这期间大幅下降，这样的数据有点奇怪。 “最好慎重”首都医科大学校长饶毅在社会交流平台上这样评价。

关于gv-971临床实验中出现的安慰剂效果，北京协和医院的张振馨教授表示，4—24周的两组倾向相同，但疗效曲线中，4周、12周、24周、36周的两组之间各自的相对基线变化值是统计学的 在最后12周安慰剂效应逐渐消失，治疗组采用该药的患者疗效明显。

肖世富说，根据目前的研究结果，临床有显著的疗效是肯定的。 但是，在早期试验设计的情况下，最后半年的疗效注意本来就增加了一个疗效判断点，但在各参研机构的主要研究者参加的方案讨论会上，同意在定稿时去除这个疗效判断点，将最后半年的疗效变化趋势

备受争议的是该药早期科学研究的结论。

持续了22年的研究，耿美玉等人至今只发表了一篇关于“gv-971”的论文。 这篇论文发表在今年9月的《细胞研究(英语版)》( cell research )上，该期刊由自然出版集团( nature publishing group )与中国科学院上海生命科学研究院合作出版。

这篇论文指出，在阿尔茨海默病过程中肠道菌群的不平衡会导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周炎性th1细胞的分化和增殖，促进脑内浸润。 侵入大脑的th1细胞与脑内固有的m1型神经胶质细胞共同活化，导致老年痴呆症相关神经炎症的发生。

该小组发现，新型老年痴呆症治疗药gv-971调整了肠内菌群的平衡，通过降低末梢相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的蓄积，减轻了脑内神经炎症，改善了认识障碍，达到了老年痴呆症的治疗效果。

据绿谷制药网站报道，这种中国原创、国际上第一种靶向脑肠轴治疗老年痴呆症的新药，为广大老年痴呆症患者提供了新的治疗方案。 2009年，上海绿谷制药签署了战术合作协定，获得了“九期一”的全球发展许可证。

根据国家药监局发布的信息，“九期一”是中国自主开发、自主知识产权的创新药，得到了国家重大新药创制水科学技术重大的专业支持。 老年痴呆症的发病机制非常多，病程长，治愈难度大，该药的上市为患者提供了新药的选择，国家药监局同意其“有条件批准上市”。

我应该审查“绿色通道”吗？

“九期一”正在进行优先审查批准程序，国家药监局给予“有条件批准上市”也吸引了质疑者。

“有条件的批准是新药申报资料，关于大鼠长期致癌性试验的正式报告还没有提交，但试验已经完成，统计结果也全部完成，因为这种药显示与致癌性没有任何关联”耿美玉说。

通常，一个药物所有资料的正式报告完成后，才能提交新药证书。 耿美玉表示，国家药监局考虑到老年痴呆症患者的控诉量非常大，特别是根据现在完成的大鼠致癌试验结果，允许该药先行发售，3个月内提交资料。

并且，国家药监局要求申请人在这种新药上市后，继续进行药理机制的研究和长时间安全性比较有效性研究，完全拆除做法，按时提交相关试验数据。

耿美玉说，今后将根据国家药监局的要求，新药上市后进行评价，进行现实世界的研究。

“九期一”不是中国第一次用这种方法进入市场的药品，但可以说是这个规则引起争议的最大之一。

9价hpv疫苗也获得了“有条件批准”的市场准入证书，第一批国产pd-1单抗被用于过去标准治疗失败后的局部进展和治疗转移性黑色素瘤的“三普利单抗注射液”，同样有条件批准上市。

经“九期一”批准，上海试点药品上市许可所有者制度( mah )被视为推动创新研发成果迅速上市的典型例子。

药品上市许可持有人( mah )制度是国际上比较通行的药品上市、批准制度。 mah的核心是将药品上市许可和药品生产许可分开，允许药品生产公司、研究开发机构或科研人员成为独立药品上市许可的所有者(药品上市许可证书的所有者)，亲自或委托其他药品生产公司生产药品。

微博《上海发布》显示，整个审查过程实现了早期干预，滚动提交，进行了随审、并行审查和同步审计，大幅度缩短了审查时间，不到一年就完成了从受理到批准的整个过程。

上述绿谷制药相关负责人对《财经》记者表示，“九期一”的研究开发包括国家“863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科学技术重大专业、中国科学院战术性先导科学技术专业( a级)、上海市科学技术计划等

老年痴呆症是中枢神经系统的退行性疾病，据《年世界老年痴呆症报告》显示，整个社会痴呆症的相关价格高达1万美元。 其中包括药品、护理者、医疗服务等直接支出，以及家人护理时失去的经济机会等，给家人带来的痛苦是不言而喻的。

上述绿谷制药相关负责人说:“这种病对社会的潜在影响很大，也是社会如此关注‘九期一’的理由。”

通常新药的安全性和比较有效性需要临床试验来验证，大部分新药的上市申请批准必须基于ⅲ期实证性临床研究的临床终点结果。

临床研究促进公益基金秘书长李树婷告诉《财经》记者，上市后的iii期试验结果如果不满足要求，可以取消。 如果对iii期的试验结果满意，那时的批准称为完全批准。

为了少量治疗严重危害生命，对没有治疗手段的疾病药物，加快新药的上市速度，药监机构根据ⅱ期重要临床研究中的替代指标暂时批准药品上市满足临床诉求，这种批准是有条件的，即

作为加速新药上市的快速通道，“有条件批准”不是中国第一个，大部分参考fda于1992年设立的“加速批准( accelerated approval )”，即严重危害生命的疾病，合理的替代终点或中间

根据年末原国家食品药品监督总局发布的《临床紧急药品有条件批准发售的技术指南(征求意见稿)》，目前中国支持临床紧急药品和罕见疾病药物有条件批准，缩短临床试验的研发时间，对不能继续的紧急患者早期 在药品临床效益未经证实的情况下，药品不安全比较有效，药物批准后的试验没有负责开展，或者新药申请人传达了药品虚假或误解的推进资料的情况下，药品监督管理机构取消“有条件上市许可”

业内对老年痴呆症这种药的审查批准，是否真的有必要进入“高速公路”，意见不一。

科普作家、生物化学博士方舟子写道，老年痴呆症发展缓慢，要治疗它的药是否比较有效，需要长时间服用、注意。 国际上进行老年痴呆症新药iii期的临床试验一般必须让受试者服用4、5年，但“9期1”的iii期临床试验被认为只进行36周比较有效，判定其采用的识别功能改善的做法主要是

这篇小说受到肖世富的反驳。 他对《财经》记者说，这种药在ⅱ期临床试验时，3个月取得了疗效，但从疗效趋势来看，6个月疗效还在上升，疗效似乎还没有充分发挥。 到了ⅲ期临床试验，他们设计了世界上首个长达9个月的纯安慰剂对照研究。 根据国内外治疗老年痴呆症对症疗法的临床试验指导，通常ii期的研究在3月份注意就能满足要求，iii期的研究注意6个月即可。

现在国际上销售或研究中的老年痴呆症药物有一年、一年半以上的临床试验。 例如，罗氏的gantenerumab是β淀粉样蛋白单抗药，对于轻度到中度的老年痴呆症患者，也招募了750名受试者，第一疗效的判断在104周的双盲期结束时进行。

肖世富说，目前国际上上市的药物iii期登记临床研究都注意到6个月的双盲随机安慰剂对照研究，不超过9个月。 希望延缓或阻止近年来病情进展的药物临床试验，也是安慰剂对照研究，但在基础治疗的基础上进行，否则无法得到伦理委员会的认可。

老年痴呆症是一种退行性疾病，表现出不可逆的过程，加入部分组的患者长期服用安慰剂有违伦理。 张振馨分解，安慰剂组服用的“药物”没有相关药理作用，gv-971三期临床实验36周的设计已经是在伦理允许的情况下，最大限度地理解药物效用的方案。

再等一会儿

王靖犹豫着要不要给老年痴呆症丈夫吃刚批准的新药，“不要匆忙服用，看别人的效果再评价”。 病友小组的家人态度不同。 出来就买，有人说总之试试看。 我还有回复。 请再等一会儿。

“买饭的路上忘记买饭，做饭时反复放盐”。 这是老年痴呆症患者的典型生活状态。

十年前，王靖发现丈夫刘洋外出后忘了做。 正好赶上职场选拔，需要记住很长的复印材料，丈夫开了一夜灯背诵，第二天又忘了。 这时刘洋未满50岁，没有人认为“记忆力不好”是什么重要的疾病。

老年痴呆症的早期病变表现为轻度认识障碍，即记忆减退的程度比同龄人严重。

认识到性功能障碍的时期，患者依然保存了采用工具的能力，中国老年保健协会老年痴呆症分会秘书长、北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安告诉《财经》记者，这个时期患者的日常生活和工作几乎没有受到影响 学习一点新技术和知识，就会有困难。

不久，刘洋开始产生幻觉。 王靖回忆说:“朋友说给他打电话了，但有急事，其实没人来电话。” 去医院检查后，刘洋被诊断进入老年痴呆症中期。 王靖是第一次听到这种病的名字，一周后，她终于能完美地说出这句话了。

“每3秒钟，世界上就有一名以上的老年痴呆症患者”。 这是adi (国际老年痴呆症协会)的数据。 但是，2/3的人认为痴呆症是老化的正常现象，1/4的人认为老年痴呆症的预防什么也做不了。

中国是世界上患者人数最多的国家。 老年痴呆症已成为中国增长最快的致死性疾病之一。

确诊后，刘洋的病情持续恶化。 现在他总是想不起来周围的人是谁，“有时，突然认出我”，长时间的护理拖着王明，她病了。 一年前，她把刘洋送到养老院，每天拿着家里做的饭来看他。 丈夫有时会流泪，说“你好”。

但是王明没有被感动。 “不动心，保持感情状态的话，会很累。 心里受不了。 我还以为他是普通人，还会继续这么说”，她说。

李明也是第一次从遗族组内得知新药的消息。 “新药很贵，如果不加入医疗保险，可能买不起，对我们来说受不了”。 他的母亲服用盐酸多奈哌齐、尼莫地平等4种药，一个月的消费约为700元。

世界上用于治疗老年痴呆症的药物现在只有五种。 世界大型制药企业在过去20多年中陆续投入数千亿美元开发新药，进入320多项临床研究的药物宣告失败。 礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、梅尔萨东等世界顶级药企在老年痴呆症新药开发中相继受挫。

年初，制药巨头辉瑞公司宣布将中止老年痴呆症治疗药的开发，但公开表示，该公司认为这种行为是徒劳的，价格昂贵。 年，美国默克也宣布将停止开发从轻度治疗中度老年痴呆症的临床试验。 还有药企axovant sciences。 这家企业是治疗轻度到中度老年痴呆症的实验性药物intepirdine，iii期的临床研究尚未达到第一疗效的终点。

2019年3月，美国生物技术企业百健( biogen )和日本制药企业卫生材料( eisai )宣布将停止两次老年痴呆症3期临床试验。 事件于10月紧急迎来转机，双方在与fda和外部专家讨论后，宣布将于年初向fda提交老年痴呆症研药aducanumab的生物制剂许可发售申请( bla )，继续与欧洲和日本等监督管理机构进行协商

绿谷制药正在进行“九期一”国际三期多中心的研究。 现在这个药品还没有定价，该公司的负责人说预计年内进入部分医院和dtp药店。

人类发现老年痴呆症已经一个世纪了，进展总是不尽如人意。 这也是这次中国新药新闻备受关注的理由，从2003年开始，世界上就没有老年痴呆症新药上市。 人们已经有习性了。

(文中王米、刘洋、李明是假名)

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